Bác sĩ James Mortimer đến gặp thám tử Sherlock Holmes để trình bày một bản thảo gia đình cổ có niên đại từ năm 1742. Bản thảo này ghi lại nguồn gốc của lời nguyền gắn liền với dòng họ Baskerville và sự tích về con chó săn địa ngục đã sát hại tổ tiên họ là Hugo Baskerville trong một đêm trăng sáng trên vùng hoang mạc. Dù ban đầu Holmes xem đây chỉ là một câu chuyện cổ tích kỳ quái, Mortimer tiếp tục cung cấp những chi tiết thực tế và một bài báo gần đây về cái chết đột ngột của Sir Charles Baskerville tại dinh thự Baskerville Hall vào tháng năm vừa qua.
Sir Charles là một người giàu có vừa trở về từ Nam Phi và có kế hoạch cải tạo vùng đất này, nhưng ông lại bị ám ảnh sâu sắc bởi lời nguyền gia đình và sống trong trạng thái căng thẳng thần kinh tột độ. Theo báo cáo chính thức và kết quả khám nghiệm tử thi, ông qua đời vì căn bệnh tim kinh niên trong lúc đi dạo ban đêm ở hàng cây thông yew. Cuộc điều tra ban đầu không tìm thấy dấu hiệu bạo lực nào trên cơ thể, mặc dù người hầu tên Barrymore lưu ý rằng dấu chân của Sir Charles đã thay đổi cách bước đi khi đi qua cánh cổng dẫn ra vùng hoang mạc.
Tuy nhiên, bác sĩ Mortimer quyết định tiết lộ những chi tiết riêng tư chưa từng khai trước tòa vì sợ làm tổn hại danh tiếng của dinh thự và tránh né những lời đồn đại dị đoan. Ông kể lại việc bản thân từng chứng kiến vẻ mặt hoảng sợ tột độ của Sir Charles trước một sinh vật lạ, cũng như việc chính ông đã phát hiện ra những dấu vết vô cùng bất thường tại hiện trường cái chết. Khi thám tử Holmes hỏi về bản chất của những dấu vết đó, Mortimer thì thầm xác nhận rằng đó chính là dấu chân của một con chó săn khổng lồ.